Sekundární imunitní trombocytopenie

prof. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA Interní hematologická klinika 3. LF Univerzity Karlovy a FN Královské Vinohrady
Zhruba 20% imunitních trombocytopenií je spojeno s jinou základní chorobou, která způsobuje poruchu imunitní rovnováhy a vede k projevům autoimunity, jde tedy o sekundární imunitní trombocytopenii (SITP). (1) Mezi taková onemocnění a situace patří zejména systémová onemocnění pojiva, lymfoproliferativní onemocnění, vrozené imunitní deficity, léky, infekce a vakcinace. V době první diagnózy imunitní trombocytopenie je vždy klíčové vyloučit možnou souvislost s jiným onemocněním, které může vést k imunitně zprostředkované trombocytopenii. V praxi jsou nejčastější příčiny SITP chronická infekce virem hepatitidy C (HCV), systémový lupus erythematodes (SLE), chronická lymfocytární leukémie (CLL) a tzv. běžný variabilní imunitní deficit (CVID, common variable immunodeficiency), ale mohou se vyskytnout i vzácnější příčiny sekundární ITP. Určitým praktickým problémem v odlišení primární a sekundární ITP je, že řada pacientů s ITP vykazuje pozitivitu protilátek, které se vyskytují v rámci jiných autoimunitních syndromů, ale nemá klinické příznaky těchto onemocnění a nesplňuje tak kritéria pro jiné, většinou systémové, autoimunitní onemocnění. Podle doporučení Mezinárodní pracovní skupiny pro ITP nelze jako sekundární označit imunitní trombocytopenii jen na základě pozitivity antinukleárních protilátek (ANA) nebo antifosfolipidových protilátek v případě SLE nebo antifosfolipidového syndromu, musí být vyznačeny i další známky těchto onemocnění. (2)
Zhruba 20% imunitních trombocytopenií je spojeno s jinou základní chorobou, která způsobuje poruchu imunitní rovnováhy a vede k projevům autoimunity, jde tedy o sekundární imunitní trombocytopenii (SITP). (1) Mezi taková onemocnění a situace patří zejména systémová onemocnění pojiva, lymfoproliferativní onemocnění, vrozené imunitní deficity, léky, infekce a vakcinace. V době první diagnózy imunitní trombocytopenie je vždy klíčové vyloučit možnou souvislost s jiným onemocněním, které může vést k imunitně zprostředkované trombocytopenii. V praxi jsou nejčastější příčiny SITP chronická infekce virem hepatitidy C (HCV), systémový lupus erythematodes (SLE), chronická lymfocytární leukémie (CLL) a tzv. běžný variabilní imunitní deficit (CVID, common variable immunodeficiency), ale mohou se vyskytnout i vzácnější příčiny sekundární ITP. Určitým praktickým problémem v odlišení primární a sekundární ITP je, že řada pacientů s ITP vykazuje pozitivitu protilátek, které se vyskytují v rámci jiných autoimunitních syndromů, ale nemá klinické příznaky těchto onemocnění a nesplňuje tak kritéria pro jiné, většinou systémové, autoimunitní onemocnění. Podle doporučení Mezinárodní pracovní skupiny pro ITP nelze jako sekundární označit imunitní trombocytopenii jen na základě pozitivity antinukleárních protilátek (ANA) nebo antifosfolipidových protilátek v případě SLE nebo antifosfolipidového syndromu, musí být vyznačeny i další známky těchto onemocnění. (2)

ITP u systémového lupusu erythematodu (SLE)

Trombocytopenie je přítomna u 7-30 % pacientů se SLE. Navíc, až u 16 % pacientů může ITP předcházet manifestaci SLE, v některých případech až 10 let. Trombocytopenie u SLE vzniká z několika příčin. Především jde o produkci autoprotilátek proti destičkovým povrchovým glykoproteinům, zejména GP IIb/IIIa, protilátek proti fosfolipidům (APLA) a také jsou u SLE prokazatelné protilátky proti trombopoetinu, trombopoetinovému receptoru C-Mpl (TPOR) a proti CD40L. Současně se může na genezi trombocytopenie u SLE podílet jistý stupeň útlumu kostní dřeně a zvýšená konzumpce trombocytů v případě přítomné vaskulitidy. Trombocytopenie u SLE je spíše mírného nebo středního stupně. Léčba ITP u SLE by měla být zvažována vždy, když je přítomna krvácivá diatéza a pokud je počet trombocytů < 50×109/l a měla by být jistě podána při počtu trombocytů < 20×109/l. (3) Léčba trombocytopenie u SLE by měla být spojena s terapií samotného základního onemocnění, neboť samotné kortikosteroidy sice navodí vysoký počet remisí ITP u SLE (až v 80 %), ale u méně než 25 % pacientů je tato odpověď dlouhodobá. Pouze přechodnou odpověď má také léčba vysokou dávkou methylprednisolonu nebo intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Pacienti, u nichž jsou přítomny protilátky proti trombopoetinovému receptoru (TPOR), vykazují na IVIG horší odpověď, stejně jako na kortikosteroidy. (4) Kombinace kortikosteroidů (Prednisonu) buďto s danazolem, nebo hydrochloroquinem vede k dlouhodobým odpovědím až ve dvou třetinách případů. (5) Ve druhé linii léčby ITP u SLE je v poslední době s úspěchem stále více používán mykofenolát mofetil (MMF). Cyklofosfamid, který je používán ve specifické terapii SLE je také účinný při léčbě ITP u SLE ve druhé linii, například v dávce 500mg á 2 týdny, stejně tak byl ke korekci trombocytopenie u SLE používán s úspěchem azathioprin. Vzhledem k mutagennímu potenciálu výše uvedených cytostatik je dnes ve druhé a dalších liniích stále více používána tzv. biologická léčba, zejména chimérická protilátka anti-CD20 Rituximab a agonisté trombopoetinového receptoru (TPO-A). Rituximab byl podáván pacientům s refrakterní ITP u SLE a MCTD (smíšená onemocnění pojiva) v konvenční dávce 375mg/m2×4 po týdnu, odpovědi bylo dosaženo v 77 % pacientů, ovšem u dvou třetin pacientů bylo nutno v průběhu dalšího sledování podání Rituximabu opakovat. U pacientů s refrakterní ITP u SLE lze zvážit použití agonistů trombopoetinového receptoru, jak eltrombopag, tak romiplostim. Údajů na toto téma není zatím v literatuře mnoho, nicméně použití romiplostimu bylo již revmatology zahrnuto do algoritmu léčby ITP u SLE ve druhé linii a sami máme dobrou vlastní zkušenost s použitím romiplostimu u pacientky s těžkou formolu SLE a SITP. (3, 6) U těžkých refrakterních forem ITP u SLE lze zvážit také splenektomii, nicméně existuje jedna starší publikace o nízké efektivitě tohoto postupu a jsou určité teoretické obavy ze vzplanutí SLE po splenektomii díky předpokladu, že slezina je důležitým orgánem záchytu a eliminace imunokomplexů. (7) Infekce a imunitní trombocytopenie Je známo, že prakticky jakákoliv akutní virová infekce může předcházet manifestaci ITP, zejména u dětí. Existuje však také několik chronických infekcí, které mohou ITP vyvolat, nebo ji zhoršit. Trombocytopenie se může objevit u dospělých pacientů po infekci virem Epstein-Barrové (EBV), cytomegalickým virem (CMV), parvovirem B19, dále se může objevit v rámci infekce nebo po ní v případě planých neštovic (virus varicella-zoster) nebo příušnic (parotitis). Přechodná těžká trombocytopenie byla hlášena po očkování vakcínami proti spalničkám, příušnicím a zarděnkám s incidencí 1: 25 000-40 000. Velmi vzácně byla hlášena po vakcinaci proti infekci pneumokokem, varicelou, nebo po vakcíně proti chřipce. Ve většině případů postvakcinační ITP dojde ke spontánní remisi, pokud ne, odpovídají obvykle takto vyvolané trombocytopenie dobře na standardní terapii ITP. (8) Zhruba u 10 % pacientů infikovaných virem HIV se onemocnění manifestuje jako imunitní trombocytopenie. Proto všichni pacienti s nově diagnostikovanou imunitní trombocytopenií, u nichž by přicházelo v úvahu riziko infekce HIV, by měli být testováni na přítomnost tohoto viru. Mechanismus trombocytopenie u HIV infekce je dobře prozkoumán, jde o důsledek účinku protilátek proti destičkovému glykoproteinu GP IIIa, imunokomplexů a také zkřížené reaktivity protilátek proti HIV s destičkovými glykoproteiny. Následná destrukce trombocytů je zprostředkována lipoxygenázou a volnými kyslíkovými radikály. Trombocytopenie u HIV pozitivních pacientů odpovídá na standardní terapii ITP jako u HIV negativních pacientů, nicméně ještě lepších výsledků lze dosáhnout příslušnou antiretrovirovou léčbou. (9) Jednou z nejčastějších chronických infekcí, která je spojena s imunitní trombocytopenií, je infekce virem hepatitidy C (HCV). Fenotyp těchto pacientů se také poněkud liší od pacientů s primární ITP: jde častěji o starší pacienty s větší tendencí ke krvácení. Všichni pacienti s nově zjištěnou trombocytopenií by měli být vyšetřeni též na přítomnost infekce virem HCV i z toho důvodu, že případná kortikosteroidní terapie může vést k vzestupu virové nálože a zhoršení průběhu jaterního onemocnění. Léčba HCV interferonem alfa může přispět ke vzestupu počtu destiček u pacientů, kteří nemají cirhózu a na terapii odpovídají snížením virové nálože. Agonisté trombopoetinového receptoru romiplostim a eltrombopag se v léčbě ITP u chronické hepatitidy C uplatňují také, eltrombopag zejména tam, kde by trombocytopenie byla překážkou intenzivní antivirové terapie. (10,11) Zatím ne zcela vyřešenou otázkou zůstává vztah infekce Helicobacter pylori (HP) a imunitní trombocytopenie. Bylo publikováno několik studií o vlivu eradikace HP na dosažení remise ITP v různých geografických oblastech. V USA došlo po eradikaci HP k navození remise ITP u 5 % pacientů, zatímco v Itálii nebo Japonsku až v 60 %. Patofyziologickou podstatou vzniku ITP u infekce HP může být pravděpodobně zkřížená reaktivita některých struktur HP s destičkovým glykoproteinem GP IIIa. V systematickém přehledu formou metaanalýzy doložili italští autoři, že odpověď ITP na eradikaci HP lze očekávat v průměru u 50 % pacientů, ovšem větší počet odpovědí je v oblastech s endemicky vyšší incidencí HP a větší šanci na odpověď mají pacienti s vyšším počtem trombocytů. (12) Na základě tohoto názoru je vyšetření na přítomnost HP doporučeno u pacientů s nově diagnostikovanou ITP v rámci základních vyšetření, zejména u těch pacientů, u nichž by se po obdržení pozitivního výsledku eradikační terapie indikovala. Zde je nutno zdůraznit, že za průkaz infekce HP se pro tento účel považuje buďto průkaz antigenu ve stolici, nebo pozitivní ureázový dechový test, nikoliv samotný serologický průkaz anti-HP protilátek. (13) ITP u lymfoproliferativních onemocnění Z lymfoproliferativních onemocnění, která způsobují sekundární ITP, je nejčastější chronická lymfocytární leukémie (CLL). Zhruba 2-5 % pacientů s CLL má trombocytopenii na podkladě ITP. Klinicky lze rozpoznat dominantní podíl ITP na trombocytopenii u CLL zejména rychlým izolovaným poklesem počtu trombocytů u jinak stabilní formy CLL. Někdy je nutné k ověření autoimunitního podílu a vyloučení masivní infiltrace provést histologické vyšetření kostní dřeně. Jsou některé práce, které udávají, že ITP u CLL je spojena s horší prognózou lymfoproliferativního onemocnění. K ITP u CLL přistupujeme zpočátku stejně jako k primární ITP, ovšem pokud léčba první linie nemá dostatečný efekt, zahajujeme obvykle specifickou terapii CLL. Pokud dominuje trombocytopenie, nebo v případech, kdy si nejsme zcela jisti, jaký je podíl ITP na trombocytopenii, můžeme s výhodou použít například režim RCD (Rituximab, dexamethason, cyklofosfamid), který dosahuje až 90 % odpovědí. (14) U refrakterní sekundární ITP s již minimální náloží CLL je možno zvážit další modality léčby, jako jsou například splenektomie nebo TPO agonisté, pokud je splenektomie kontraindikována. Méně často může sekundární ITP provázet Hodgkinův lymfom nebo nehodgkinské lymfomy. Často je sekundární ITP, stejně jako autoimunitní hemolytická anémie (AIHA), jedním z projevů vzácného autoimunitního lymfoproliferativního syndromu (ALPS). Remise může být dosaženo standardní kortikosteroidní terapií, relapsy nebo rezistence na léčbu jsou ovšem časté, ALPS také méně odpovídá na vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů (IVIG). Více odpovědí sekundární ITP a také AIHA lze dosáhnout u ALPS mykofenolát mofetilem, nebo podáváním sirolimu či Rituximabu. Splenektomie se u tohoto onemocnění spíše nedoporučuje. (15,16) Zkušenosti s TPO agonisty jsou v případě ALPS díky vzácnosti tohoto syndromu minimální, ale stran efektu jsou pozitivní. (17) ITP u vrozeného imunitního deficitu Běžný variabilní imunitní deficit (CVID), syndrom Wiskott-Aldrich (WAS), syndrom DiGeorge je skupina onemocnění, charakterizovaná predispozicí k infekcím, imunitní nebo neimunitní trombocytopenií, zvýšenou incidencí malignit a u některých z nich se též objevují anatomické malformace. V praxi se nejčastěji setkáváme s CVID, ale pouze 20 % pacientů je diagnostikováno v dětském věku a u 81 % je nejprve diagnostikována ITP, poté teprve CVID. CVID je mimo jiné spojen s nízkými hladinami IgG, zejména izotypu IgG3, nízkými hladinami IgA nebo IgM, nízkými nebo žádnými titry izohemaglutininů (u krevních skupin jiných než AB), častějšími bakteriálními infekcemi, sklonem k lymfoproliferativním nebo granulomatózním onemocněním a variabilní odpovědí na imunizační podněty (vakcinace). V době manifestace ITP je tedy nutné CVID vyloučit i v dospělém věku a v případě potvrzení nasadit adekvátní substituční terapii intravenózními, nebo subkutánními imunoglobuliny. Jinak je algoritmus léčby ITP u pacientů s CVID shodný s algoritmem u primární ITP. (18) Substituční terapie imunoglobuliny je imperativní zejména v době, kdy bychom v rámci dalších linií léčby zvažovali splenektomii nebo Rituximab. V tomto kontextu je nutno mít na paměti, že pacienti s CVID mohou být refrakterní vůči vakcinacím proti enkapsulovaným bakteriím. (19) Léky indukovaná ITP (DITP) Léky indukovaná ITP (DTIP, Drug-induced thrombocytopenia) je problematika široká a zaslouží si zvláštní přehledový článek. Ve stručnosti je třeba připomenout, že trombocytopenie může být v případě léků vyvolaná imunitními i neimunitními mechanismy. Mezi léky, které mohou indukovat trombocytopenii patří například heparin, chinin a jemu příbuzné látky, kotrimoxazol, vankomycin a další. Mezi nejčastější imunitní mechanismy DITP patří tvorba imunokomplexů (např. heparinem indukovaná trombocytopenie, HIT), indukce produkce autoprotilátek (soli zlata), vznik protilátek specifických vůči danému léku (abciximab), vznik protilátek proti glykoproteinům destičkové membrány v přítomnosti solubilního léku (chinin) nebo protilátková reakce hapténového typu (některá betalaktamová antibiotika). Léčba DITP spočívá zejména ve včasné diagnóze, která může být v některých případech polypragmázie náročná, a vysazení příslušné medikace. (20) Specifické jsou postupy při HIT, které budou uvedeny v samostatné publikaci. Závěr Sekundární imunitní trombocytopenie stále představuje diagnostickou a léčebnou výzvu. Ke stanovení diagnózy a optimální strategie léčby je nutná mezioborová spolupráce. Základní terapeutické principy jsou v zásadě stejné jako v případě primární ITP, nicméně zejména ve druhé a následujících liniích léčby je třeba respektovat odlišnosti dané základním onemocněním a ve většině případů je terapie základního onemocnění klíčovým krokem v léčbě sekundární ITP. LITERATURA 1. Rodeghiero F, Stasi R. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113:2386-2393. 2. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-186. 3. Hepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral blood cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;49:2243-2254. 4. Newman K, Owlia MB. Management of immune cytopenias in patients with systemic lupus erythematosus – old and new. Autoimmun Rev 2013;12:784-791. 5. Arnal C, Piette JC, Leone J, et al. Treatment of severe immune thrombocytopenia associated with systemic lupus erythematosus: 59 cases. J Rheumatol 2002;29:75-83. 6. Cela I, Miller IJ, Katz RS, Rizman A, Shammo JM. Successful treatment of amegakaryocytic thrombocytopenia with eltrombopag in a patient with systemic lupus erythematosus. (SLE). Clin Adv Hematol Oncol. 2010;8:806-9. 7. Hall S, McCormick JL Jr, Greipp PR, Michet CJ Jr, McKenna CH. Splenectomy does not cure the thrombocytopenia of systemic lupus erythematosus. Ann Intern Med 1985;102:325-8. 8. Cines DB, Liebman H, Stasi R. Pathiobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol 2009;46(Suppl 2):S2-14. 9. Servais J, Nkoghe D, Schmidt JC, et al. HIV-Associated Hematologic Disorders are correlated with plasma viral load and improve under higly active antiretroviral therapy. J Acq Imm Def Syndr 2001;28:221-225. 10. Moussa MM, Mowafy N. Preoperative use of romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C and liver cirhosis. J Gastroenterol Hepatol 2013;28:335-341. 11. McHutchinson JG, Dusheiko G, Shiffman, et al. Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirhosis associated with hepatitis C. N Engl J Med 2007;357:2227-2236. 12. Stasi R, Sarpatwari A, Segal JB, et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review. Blood 2009;113(6):1231-40. 13. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based pratcice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117:4190-207. 14. Michallet AS, Rossignol J, Cazin B, Ysebaert L. Rituximab-cyclophosphamide-dexamethasone combination in management of autoimmune cytopenias associated with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2011;52(7):1401-3. 15. Wei A, Cowie T. Rituximab responsive immune thrombocytopenic purpura in an adult with underlying autoimmune lymphoproliferative syndrome due to a splice-site mutation (IVS7+2 T>C) affecting the Fas gene. Eur J Haematol 2007;79(4):363-6. 16. Miano M, Calvillo M, Palmisani E, et al. Sirolimus for the treatment of multi-resistant autoimmune haemolytic anaemia in children. Br J Haematol 2014;167(4):571-4. 17. Biondo L, Bodge M, Paul SR. Erythematous rash following romiplostim administration in a patient with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Ann Pharmacother 2013;47(1)e7. 18. Wang J, Cunningham-Rundles C. Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID). J Autoimmun 2005;25(1):57-62. 19. Ameratunga R, Brewerton M, Slade C, et al. Comparison of diagnostic criteria for common variable immunodeficiency disorder. Front Immunol 2014;5:415 1-9. 20. Aster RH, Curtis BR, McFarland JG, Bougie DW. Drug-induced immune thrombocytopenia: pathogenesis,