Romiplostim nebo standardní léčba u pacientů simunitní trombocytopenií

MUDr. Libor Červinek
Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno

Imunitní trombocytopenická purpura (immune thrombocytopenic purpura, ITP), nově též imunitní trombocytopenie (immune thrombocytopenia), je řazena mezi autoimunitní onemocnění. Choroba je definována dočasným, či trvalým snížením počtu krevních destiček a následným zvýšeným rizikem krvácení. Trombocytopenie je způsobena destrukcí destiček vorgánech monocyto-makrofágového systému, nejvíce ve slezině. Dalším patogenetickým mechanismem, který se u ITP uplatňuje, je postižení megakaryocytů.

Terapie akutní ITP

Je-li nutná léčba, zahajujeme jedním zléčebných postupů 1. linie, indikováno je podávání kortikoidů , intravenózních imunoglobulinů, či kombinace obou léků.(1,2,3)
1) Kortikoidy potlačují fagocytární aktivitu a snižují syntézu autoprotilátek. Standardním iniciálně dávkovaným kortikoidem je prednison (nebo jeho ekvivalent) vdávce 0,5 – 2 mg/kg/den po dobu 2-4 týdnů spostupným snižováním dávky. Příznivou úvodní léčebnou odpověď lze očekávat u 70-80 % dospělých pacientů sakutní ITP. Pacientů, kteří po terapii kortikoidy dosáhnou dlouhodobé remise, je 25-29 %. Vysokodávkované kortikoidy (pulzní metylprednisolon nebo dexametason) bývají u pacientů sakutní ITP indikovány pro rychlejší nástup účinku v porovnání svýše uvedenou dávkou prednisonu. Jejich použití přichází vúvahu při emergentní situaci s nutností promtní normalizace počtu destiček (například krvácení do centrálního nervového systému). Dexametason se dává vpulzech 40 mg/den po 4 dny. Efektivita této terapie je ale limitována výraznými nežádoucími účinky kortikoidů.
2) Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) – mechanismem jejich působení je blokáda retikuloendotelového systému, blokáda působení antiidiotypových protilátek, ovlivnění hladiny cytokinů a modulace Fc receptorů. Nejčastěji je doporučována dávka 1 g/kg ve 2 dnech, či 2 g/kg v1 den, nebo 0,4 g/kg/ po dobu 5 dnů. Podání IVIG je vhodné při nutnosti emergentní terapie, dále pak u dětí a vtěhotenství.
3) Anti-D protilátka – tato léčba ale není vsoučasnosti vČeské republice kběžnému použití dostupná.

Léčba 2. linie: chirurgická

Splenektomie
Slezina představuje důležité místo produkce protilátek a je také hlavním místem destrukce destiček s navázanými autoprotilátkami. Vsoučasnosti představuje splenektomie 2. linii léčby pacientů sITP, je tedy doporučována po selhání 1. linie. Provedení splenektomie vykazuje zdlouhodobého hlediska vysoký počet léčebných odpovědí, a to u asi u 60 % nemocných. Všeobecně je doporučováno sprovedením splenektomie vyčkat spřihlédnutím ke stavu pacienta alespoň 6 měsíců vzhledem kmožnosti dosažení remise onemocnění.
Mortalita zákroku je nízká, nepřesahuje 1% pacientů, častější jsou pooperační komplikace, například infekce vráně, či hematom. Pacienti jsou po provedené splenektomii ohroženi infekcí opouzdřenými mikroby, tzv. overwhelming post-splenectomy infection (OPSI) sincidencí 3,8–4,3 % a mortalitou 1,7-2,5 %. Proto by všichni pacienti plánovaní kesplenektomii měli nejpozději 2 týdny před splenektomií podstoupit očkování proti pneumokokům, meningokokům typu C a hemofilům typu B.
Léčba 2. linie: medikamentózní
Mezi imunomodulační a imunosupresivní perorální preparáty, jež jsou používány vestandardní terapii 2. linie pro léčbu imunitní trombocytopenie, řadíme azatioprin, cyklosporin A, cyklofosfamid, danazol, dapson, mykofenolát mofetil.
Do 2. linie léčby imunitní trombocytopenie je řazen i parenterální preparát rituximab. Jde o monoklonální chimerickou protilátku proti receptoru CD20, který se váže na B lymfocyty a způsobuje FcR mediovanou B buněčnou lýzu cestou aktivace komplementu, či cestou buněčné imunity. Rituximab působí snížení počtu B lymfocytů, a tím následné snížení počtu produkovaných autoprotilátek, a dále i blokádu retikuloendotelového systému. Po léčbě rituximabem lze pozorovat 40-60 % kompletních léčebných odpovědí.
Dlouhodobě zůstává vremisi asi 15-20 % nemocných.(4)

Agonisté trombopoetinového receptoru

Agonisté trombopoetinového receptoru jsou nejnovější léčebnou možností pacientů schronickou ITP, svelmi dobře dokumentovanou účinností a nízkým počtem nežádoucích účinků.(5,6)
Do této skupiny léků řadíme dva preparáty, a to eltrombopag a romiplostim.
Romiplostim
Chemicky je romiplostim Fc-peptidový fúzní protein, jež aktivuje intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím trombopoetinového (TPO) receptoru, čímž zvyšuje tvorbu krevních destiček. Peptidová molekula se skládá zFc oblasti (domény) lidského imunoglobulinu IgG1, jehož každá jednořetězcová podjednotka se kovalentně váže C-koncem na peptidový řetězec obsahující 2 domény, které se vážou na TPO receptor (TPO receptor binding domain).
Léčba spočívá vsubkutánní aplikaci romiplostimu vdávce 1–10 ug/kg/týden (dávka je odvislá od počtu destiček). Vrámci klinických studií byla léčebná odpověď dosažena u 88 % nesplenektomovaných a u 79 % splenektomovaných pacientů.
Vlistopadovém vydání časopisu the NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE vroce 2010 byly publikovány výsledky klinické studie Romiplostim or Standard of Care in Patients with Immune Thrombocytopenia, autorů Kuter DJ, Rummel M, Boccia R a kolektiv.(7)
Jednalo se o otevřenou multicentrickou, randomizovanou klinickou studii pro nesplenektomované pacienty s chronickou imunitní trombocytopenií. V průběhu této studie participovalo i naše pracoviště (Interní hematoonkologická klinika fakultní nemocnice Brno), a to úspěšným dokončením studijní fáze u 2 pacientů. Celkově bylo do studie zařazeno 234 pacientů, (77 pacientů ve větvi standardní léčby a 157 pacientů ve větvi sromiplostimem).
Pacienti byli sledováni po dobu 52 týdnů. Primárním cílem studie byla incidence selhání léčby a počty pacientů, jež byli splenektomováni. Sekundárními cíly studie byl počet léčebných odpovědí co do počtu trombocytů, sledování bezpečnosti preparátu a posouzení kvality života pacientů. Publikované výsledky této studie prokázaly, že počet léčebných odpovědí týkajících se počtu trombocytů byl 2,3násobně vyšší ve větvi sromiplostimem než ve větvi se standardní léčbou. Pacienti ve větvi sromiplostimem měli signifikantně nižší incidenci selhání léčby (18 ze157 pacientů, tj. 11 %) než pacienti ve větvi se standardní léčbou (23 ze77 pacientů, tj. 30%). Počty provedených splenektomií byly nižší ve větvi sromiplostimem (14 ze157 pacientů, tj. 9 %) než ve větvi se standardní terapií (28 ze77 pacientů, tj. 36 %). Pacienti ve větvi sromiplostimem měli celkově nižší počet krvácivých komplikací, nižší počet krevních transfuzí a vykazovali zlepšení kvality života v porovnání spacienty léčenými standardními postupy.
Závěrem prezentované studie je zjištění, že pacienti, jež byli léčeni romiplostimem, měli vyšší počet léčebných odpovědí na léčbu, nižší incidenci selhání léčby a splenektomie, nižší incidenci krvácení a méně transfuzí a lepší kvalitu života než pacienti, jež byli léčeni standardní léčbou imunitní trombocytopenie.
Literatura
1) George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods of American Society of Hematology. Blood 1996;88:3-40.

2) British Committee for Standard in Haematology General Haematology Task Force Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003;120:574-596.
3) Provan D, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 14 January 2010;Vol. 115,No. 2,168-186.
4) Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146:25-33.
5) Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-2247.
6) Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.
7) Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, et al. Romiplostim or Standard of Care in Patients with Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2010; Nov 11;363(20):1889-99.